AUTOR: José Domingo Cascón Pérez.
INTRODUCCIÓN
El análisis espectral de los datos de radiofrecuencia de la ecografía intravascular coronaria con histología virtual (HV-IVUS) permite construir mapas tisulares que caracterizan la placa ateromatosa en cuatro componentes principales. El tejido fibroso, sería codificado en color verde, el fibrograso, en amarillo, el cálcico denso en blanco, y el núcleo necrótico-lipídico en rojo.
La precisión en la caracterización de éstos tejidos se sitúa en torno al 93% para fibrótico (FT), 94% para el fibrograso (FG), 95% para el core necrótico (NC) y 96% para el calcio denso (CA)1 según diferentes estudios que comparan la histología virtual con la real obtenida de autopsias. También se han comparado estudios de HV-IVUS con TAC multicorte con resultados satisfactorios, sobre todo en lo que al calcio se refiere.2, 3
Menor número de estudios comparan la Histología virtual con la real, obtenida en pacientes vivos por aterectomía. El más importante fue el de Nasu4 et al, con sólo 30 muestras, con una precisión del 87,1% para el tejido FT, 87,1 para el FG, 88,3 para el CN y 96% para el CA.
En estos últimos años, muchos centros han desarrollado esta técnica con diferentes utilidades, tales como: identificación de la placa vulnerable5 6, comportamiento de la placa tras el implante del stent7, estudio de la arteriosclerosis desarrollada en corazones trasplantados8, progresión de las placas en virtud del tratamiento médico recibido9, predicción de fenómeno de no reflujo a la hora de tratar una placa, según su composición,10 11 búsqueda de marcadores plasmáticos de riesgo coronario asociados a la histología de las placas12 ,localización de zonas culpables dentro de la placa culpable que permitan optimizar la colocación del implante del stent, etc.
Nosotros centramos nuestro trabajo en la búsqueda de la placa vulnerable, a pesar de conocer la complejidad de la fisiopatología de la arteriosclerosis, entendida como una enfermedad crónica, progresiva, sistémica, en el que determinadas “noxas” originan la disfunción del endotelio vascular coronario, alterando su permeabilidad y propiedades, originando que se forme en el espacio subintimal una placa aterosclerosa con un núcleo necrótico-lipídico central, rodeado por una cápsula fibrosa. Dicha placa evoluciona regulada por la inmunidad adaptativa13 14 (linfocitos T, anticuerpos, etc) y con la colaboración de la capa adventicia15 de la arteria, hasta que se rompe o erosiona. Al quedar expuesto al torrente circulatorio el núcleo lipídico de la placa rota o erosionada, se activa la cascada de la coagulación y agregación plaquetaria, formándose un trombo en la luz del vaso que pudiera comprometer el flujo sanguíneo a su través.
Dos terceras partes de los síndromes coronarios agudos (S.C.A.) se desarrollan sobre lesiones moderadamente estenóticas que sufren una solución de continuidad, esto es, se rompen, exponiendo el núcleo lipídico y generando un estado de hipercoagulabilidad local que predispone a la formación de trombo.16
En un tercio de los S.C.A. no se produce la rotura de una placa aterosclerótica, sino únicamente una erosión superficial de una placa altamente estenótica y fibrótica, sobre todo en jóvenes, mujeres y fumadores17 18 19.
También se cree que en algunos casos pudiera intervenir la presencia de nódulos calcificados 20 21 221 23.
La causa por la cual la placa se inestabiliza y conduce a la formación de un trombo en un momento dado, no está de momento del todo aclarada.
Lo que sí sabemos, es que esta inestabilización, que es más frecuente de lo que creemos, origina un trombo mural, que la mayoría de las veces transcurre de forma asintomática. Otras veces, dicho trombo, puede originar un S.C.A .sin elevación del ST, que posteriormente se organiza y contribuye a que la placa crezca originando angina estable.
Solamente cuando coinciden varios elementos trombogénicos de alto riesgo en el momento de la ruptura, locales, como que la placa esté muy ulcerada, o sistémicos, como un gran contenido de catecolaminas24 en sangre, como por ejempo en paciente fumadores, situaciones de estrés o cocaína, etc, entonces se produce la excepción que es la trombosis oclusiva y el S.C.A. con ST elevado.
Por ello, frente a la multitud de factores que interviene para que una placa aterosclerosa origine un evento isquémico clínico, creemos que un primer paso importante es determinar, mediante ultrasonidos, “in vivo”, las características histológicas de las placas que tienen más predisposición a inestabilizarse.
HIPÓTESIS DE TRABAJO Y OBJETIVOS
Determinar las diferencias histológicas “in vivo” entre las placas ESTABLES e INESTABLES.
Caracterizar la Placa Vulnerable.
Estudiar la prevalencia de las placas consideradas en la literatura de alto riesgo (TCFA), su localización dentro del árbol coronario, su composición y su morfología.
METODOLOGÍA Y PLAN DE TRABAJO.
Realizamos un estudio observacional, descriptivo, prospectivo, unicéntrico, no randomizado.
Se empezaron a reclutar pacientes durante dos años, desde enero de 2017 hasta enero de 2019. Todos ellos fueron atendidos en el Hospital Universitario Santa Lucía de Cartagena, Murcia, España.
Tras realizar el cateterismo diagnóstico, se seleccionaba la placa o placas, objeto de estudio, en virtud de que pudiera determinarse claramente en función de la clínica, de los marcadores de daño miocárdico, del electrocardiograma y del test de isquemia, cuál era el vaso responsable del evento clínico y cuáles no, y a partir de ahí, poder clasificarlas certeramente en: estable, estable en paciente inestable e inestable.
Con objeto de nuestro estudio, definimos Placa Estable como aquella lesión que aparece en un paciente que no padece un Síndrome Coronario Agudo. Puede que el cateterismo se realizara por motivos valvulares, arrítmicos o por angina estable. Placa Inestable, aquella lesión causante del Síndrome Coronario Agudo. Sería la lesión que parece en el vaso responsable del S.C.A. Placa Estable en paciente Inestable, aquella placa que se encuentra en un paciente que sufre un Síndrome Coronario Agudo, pero en un vaso No responsable.
Se realizó un análisis cuantitativo ”QCA” de todas las placas diana, utilizando el software del angiográfo digital del Philips Allura, Xper FD10, PHILIPS Medical Systems.
A continuación se realizó estudio HV-IVUS con ecógrafo Volcano s5/s5i Imaging System with IVUS & FFR, con catéter de ultrasonidos electrónico Eagle Eye® Gold Catheter (3,5 Fr) y retirada automática a 1 mm por segundo, con el dispositivo R100 Pull Back Device.
Se obtuvieron datos del volumen de toda la placa, y de cuatro cortes transversales, el del inicio de la placa, el del final, el de máxima estenosis, y si hubiera, el corte con un fibroateroma de cápsula fina.
Por fibroateroma de cápsula fina (TCFA) entendemos un core necrótico mayor del 10% del total del volumen de la placa, en contacto con la luz del vaso, sin que se aprecie entre ambos, tejido fibroso alguno. En su presencia se le asignó un I,II,III,IVa o IVb según la clasificación comunicada en el TCT de 2005 por el Dr. Bernard De Bruyne:
TCFA I: menos de un 5% de calcio; TCFA II: más de un 5% de calcio; TCFA III: múltiples estratos; TCFA IVa: Core necrótico mayor del 20%, calcio mayor del 5%, remodelado mayor a 1,05 y carga de placa mayor del 50%; TCFA IVb: Core necrótico mayor del 20%, calcio mayor del 5%, remodelado mayor a 1,05 y carga de placa menor del 50%.
Estos criterios deberían cumplirse en DOS fotogramas consecutivos.
Mediante un transportador de ángulos, se midió el ángulo en el que la superficie del Core Necrótico del Fibroateroma contactaba con la luz del vaso. Lo denominamos ARCO del TCFA.
Por nódulo calcificado consideramos una masa de tejido cálcico, redondeada, protruyendo en la luz del vaso25 26.
Por remodelado arterial entendemos el proceso por el cual la arteria ve modificado su tamaño como resultado de la acumulación de placa en su pared27. Se calcula dividiendo el área de la LEE (Lámina Elástica Externa) en la zona de la lesión, por el área de la LEE en la zona de referencia. Dicha referencia varía según autores. Algunos abogan por el área de LEE en la zona sana distal, otros en la proximal, y otros la media aritmética de las dos. 28 En el presente estudió se calculó de esta última forma, considerando remodelado positivo al mayor de 1,05 y negativo al igual o menor a 0,95.
Análisis estadístico.
Las variables categóricas fueron expresadas como frecuencia y porcentaje y las continuas como media y desviación estándar.
Las variables cuantitativas continuas se compararon mediante el test “T de Student “en el caso de que fueran dos grupos de distribución normal o no normal pero n>30, o mediante ANOVA en el caso de más grupos.
El análisis post-hoc de los diferentes grupos entre sí se realizó mediante el test de “Bonferroni”.
Si el tamaño de la muestra de alguno de los grupos fuera inferior a 30 y la variable no tuviese una distribución normal, se utilizó para su comparación el test no paramétrico de ”U de Mann Whitney” en el caso de ser dos grupos o el de “ Kruskal-Wallis” en el caso de más de dos.
Las variables cualitativas independientes se compararon mediante el test de Chi cuadrado. Si la frecuencia observada de algún grupo fuera menor de 5, se utilizó el Likelihood Ratio.
El análisis de regresión fue logística binaria para analizar los predictores independientes de placa inestable. Se obtuvieron los Odss Ratio y los Intervalos de Confianza para cada covariable.
Se utilizó regresión lineal simple si la variable dependiente era cuantitativa.
La significación estadística se consideró para un valor de p≤0,05.
Los datos se analizaron con el paquete estadístico SPSS, versión 13.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois).
RESULTADOS.
El número de placas estudiadas fue de 253, todas “de novo” y con carga de placa superior al 40%. El número de pacientes incluidos fue de 185. Se estudió una media de 1,36 placas por paciente. Las características basales de la muestra se exponen en la Tabla1.
Se obtuvieron placas de todas las principales arterias coronarias, localizándose el 9% de ellas en el Tronco de la Coronaria Izquierda, el 40% de las placas en la Descendente Anterior, el 21% en la Circunfleja y el 30% en la Coronaria Derecha. (Figura 1)
De las 253 placas, 73 (29%) fueron clasificadas como estables, 98 (39%) como placas inestables, causantes de Síndromes Coronarios Agudos y 82 (32%) fueron placas estables en pacientes inestables.
Análisis de los componentes tisulares:
Comparando la proporción de cada uno de los cuatro componentes tisulares de los tres tipos de placa, no se apreciaban diferencias significativas entre ellas. (p>0,05). (Figura 2)
Sin embargo, comparando los volúmenes de cada componente tisular, sí se apreciaron diferencias significativas entre los tres tipos de placas. Por tanto, según los datos que arroja nuestro estudio, se puede afirmar que las placas inestables tienen mayor volumen de cada uno de los 4 componentes que las placas que no lo son.
Incluyendo el volumen de core necrótico de la placa en un modelo de regresión lineal, se evidenció que altos volúmenes de core necrótico se asociaban a niveles elevados de troponina (p 0,16), ajustando por factores de riesgo cardiovascular como el tabaco, dislipemia, hipertensión y diabetes.
Análisis del índice de Remodelado:
El índice de remodelado también resultó ser estadísticamente mayor en las placas inestables, que en las estables, siendo el índice medio de las inestables mayor de 1,05, límite aceptado para ser clasificado como remodelado positivo. (Tabla 2)
Análisis de los Fibroateromas de Cápsula Fina:
De las 253 placas, 96 (37%) de ellas presentaron un fibroateroma de cápsula fina (TCFA). 6 TCFA pertenecieron al tipo I, 48 al tipo II, 6 al tipo III y 36 al tipo IV. (Figura 3)
La edad media de los pacientes en los que se encontró TCFA fue de 60 años. El remodelado medio de dichas placas era de 1,04. La longitud media fue de 23 mm. La carga de placa media en el punto de máxima estenosis del 75% y el área luminal mínima media de 4,1 mm2. Comprobamos un volumen medio de Core Necrótico de 40 mm3. Justo a nivel del corte del TCFA, el área luminal media fue de 7,4 mm2 (superior a 4 mm2), con carga de placa media del 59% (inferior a 70%). Presentaban un arco medio de Core Necrótico expuesto a la luz del vaso de 106 grados.
El TCFA se encontraba a unos 10±6,5 mm de media de distancia con respecto al inicio de la placa, y 3 mm de media antes que la zona de máxima estenosis.
Analizando en qué tipo de placas se encuentran los TCFA, observamos que aparecen en el 55% de las placas inestables, en el 36% de las placas estables de pacientes inestables y sólo en el 16% de las placas estables. Mediante el test de la Ji-cuadrado se objetivó una fuerte asociación entre ambas variables (p<0,001 gamma=0,525). Por tanto se podría afirmar que los TCFA se asocian a una mayor inestabilidad de placa. También se observó un alto porcentaje (44%) de placas clasificadas como inestables que no presentaron TCFA, lo que denota la existencia de otros factores asociados a la inestabilidad de la placa.
Si analizamos la presencia de TCFA desglosada por sus diferentes tipos, obtenemos que los tipos I, II y III son más frecuentes en las placas estables de pacientes inestables, que en las placas estables. Y a su vez el tipo IV abunda más en las placas inestables, que en el resto. Por tanto parece haber asociación entre la inestabilidad y la escala ascendente del tipo de TCFA, consolidándose el tipo IV como el más vulnerable. (Figura 4)
Al estudiar los predictores de la presencia de TCFA, obtuvimos que las troponinas elevadas (p<0,001) y el hábito tabáquico (p=0,027) resultaron ser predictores independientes, ajustando por otros factores de riesgo cardiovascular como la dislipemia, diabetes, hipertensión, obesidad, sexo y edad.
El arco del TCFA expuesto a la luz del vaso resultó ser significativamente mayor en las placas inestables que en las que no lo eran. (p = 0,007).
Realizando una curva ROC para esta variable, obtenemos un punto de corte de 105 grados para el que el Valor Predictivo Positivo es del 71,8% con respecto a la inestabilidad de la placa. (Figura 5)
El análisis de los distintos tipos de placas, bajo un modelo de regresión logística binaria (agrupando placa estable y placa estable en paciente inestable por un lado, y placa inestable por otro) evidenció que la presencia de TCFA (p=0,033, OR 2,100 95% IC 1,064-4,212), la presencia de nódulo calcificado (p=0,046 OR 2,100 95%IC 1,010-4,600), el remodelado positivo (p<0,001 OR 3,500 95%IC 1,800-6,700), el volumen de core necrótico (p=0,009 1,019 95%IC 1,005-1,035) y el tabaquismo (p=0,01 OR 2,400 95%IC 1,190-4,820) eran predictores independientes de la presencia de placa inestable, ajustando por factores de riesgo cardiovascular como dislipemia, hipertensión, diabetes, edad ,sexo y obesidad. (Tabla 3)
DISCUSIÓN.
La falta de diferencias en la proporción de los tejidos entre pacientes estables e inestables coincide plenamente con el estudio de similares características de Li XM et al29, y está a su vez en discordancia con los datos que aporta Rodríguez Granilo et al30, en un estudio con sólo 55 pacientes, lesiones no culpables, cortas y menores del 50%.
El volumen de core necrótico se relacionó con la presencia de troponinas elevadas en un modelo de regresión lineal ajustado por los factores de riesgo cardiovascular clásicos. Teniendo en cuenta que la elevación de troponinas es un marcador pronóstico de alto riesgo en el síndrome coronario agudo, podríamos especular que un volumen elevado de core necrótico se asocia positivamente con síndromes coronarios de alto riesgo.
Dichos datos concuerdan con el estudio de Gary S. Mintz31 de 2008 de 225 pacientes. Sin embargo con el cociente core necrótico/calcio denso, con el que estos autores también obtuvieron asociación estadística, nosotros no. Estudiaron dicho cociente debido a datos previos que sugerían que las placas inestables tienen mayor CN y menor CA que las estables.
El mismo grupo32, en otro estudio similar con 473 pacientes varones, demostró la asociación del mismo cociente con el hábito tabáquico y alteración de las cifras lipídicas, ambos conocidos como factores de riesgo de muerte súbita en hombres. No obstante, como es sabido, el algoritmo del equipo de IVUS tiende a asociar erróneamente un halo de tejido rojo alrededor del tejido blanco detectado, por tanto el estudio de ese cociente no resulta del todo fidedigno.
El mismo autor, también detectó diferencias no sólo en el volumen de core necrótico, sino también en la proporción33 de core necrótico en lo que a placas de pacientes con síndrome agudo y pacientes estables se refiere.
Sin embargo, no estudiaron el volumen total de la placa, sino sólo los 10 mm centrados alrededor del corte con área luminal mínima.
Podría ocurrir que el core necrótico se acumulase en el centro de la placa y los extremos contuvieran más tejido fibroso, y así, analizando la placa en su totalidad, se modificaría la proporción de core necrótico y no su volumen total.
Estudios de necropsias34 también detectaron mayores volúmenes de core necrótico en las placas supuestamente más inestables.
Fibroateroma de cápsula fina.
La definición de TCFA no está claramente estandarizada. Nosotros consideramos TCFA a la placa que presenta un porcentaje de core necrótico confluyente mayor del 10%, en contacto con la luz del vaso (sin que se aprecie entre ambos, tejido fibroso alguno) en dos fotogramas consecutivos con un sistema de retirada automática a 1 mm/seg. Otros exigen una carga de placa mayor del 40%.
Otros un arco de exposición a la luz del vaso determinado35. La mayor o menor restrictividad empleada, explicaría que nosotros hallásemos un prevalencia de TCFA del 37% en las placas estudiadas, y otros autores como Rodríguez Granillo36 et al del 61,8%.
Dicho dato nos sorprende aún más, teniendo en cuenta que él sólo estudió placas no culpables, en teoría, menos propensas a contener TCFA.
Además, si tenemos en cuenta la técnica más precisa para el diagnóstico de TCFAs, como es el examen histológico de necropsias, leemos un artículo de Pavan K. et al37, donde en autopsias de 50 corazones, 33 de ellos procedentes de fallecidos por causa cardiaca, encontraron tan sólo 23 TCFAs, y dentro de los corazones con TCFA, una media de 1,15 TCFA por corazón. Otros estudios como el de Farb et al.38 informaron de una media de 1,22 TCFAs por corazón. Además, en cuanto a su distribución, afirman que las placas complicadas y TCFAs se agrupan en la parte proximal de la DA y CX. A tenor de los datos publicados, podría decirse que aunque la aterosclerosis sea una enfermedad sistémica, los hallazgos de TCFA y placas rotas son infrecuentes en las arterias coronarias y focalmente distribuidos.
La asociación entre TCFA y paciente inestable ha sido encontrada por investigadores como Rdzanek et al39 y Rodríguez Granillo et al.40 Nosotros la hemos encontrado entre TCFA y placa inestable. Se confirma así por tanto “en vivo” la asociación que se había obtenido en estudios de necropsias, donde por ejemplo, Virmani et al41, en una larga serie de víctimas de muerte súbita cardiaca, halló que la ruptura del TCFA fue el factor precipitante para la formación del trombo mortal en el 60% de los casos. Además, el 70% de esos pacientes presentaban otro TCFA que todavía no se había roto.
Es interesante destacar que hemos obtenido mayor número de TCFA en las placas responsables de SCA que en las placas no responsables de pacientes con SCA, pero además también mayor número en éstas últimas que en las de los pacientes estables.
Por tanto, en un paciente que ha tenido un SCA por ruptura de una placa, y presenta además otras lesiones remotas, éstas tienen un perfil más vulnerable que las placas encontradas en los pacientes estables. Esta observación está en línea con la teoría del “paciente inflamado”, en el que progresarían a la vez varias placas hacia la inestabilidad, y una de ellas es la que se rompe en primer lugar.
También observamos que el arco del TCFA, es mayor en las placas responsables que en el resto, pero no hay diferencias entre el de las placas no responsables de pacientes inestables y las de los pacientes estables. Podríamos especular entonces que en un paciente “inflamado” hay varias placas con riesgo moderado de romperse, pero son aquellas con el arco de TCFA mayor las que darían el salto cualitativo hacia la ruptura. Concretamente, obtuvimos un VPP de 71,8% para el punto de corte de 105 grados. Esto es, cuando nosotros estudiemos por HV-IVUS una placa, y obtengamos un arco de TCFA superior a 105 grados, podremos aproximar, que en el 72% de las veces estaremos ante una placa inestable
La presencia de TCFA se asoció en nuestro estudio al hábito tabáquico, con significación estadística en un modelo univariado, y manteniéndose en el multivariado. Dicho dato no había sido publicado hasta el momento, pues trabajos como el Rodríguez Granillo et al42. con 55 pacientes no hallaron asociación entre la presencia de TCFA y los factores de riesgo cardiovascular clásicos.
El hecho de que los TCFA no se localicen justo en la zona de mayor estensosis de la placa, sino proximal a ésta, podría tener implicaciones en el tratamiento de la placa, pues deberíamos utilizar stents un poco más largos de lo habitual, y tratar de cubrir el TCFA, que muchas veces no protruye en el luminograma. Este hecho explicaría además resultados discordantes, como los de Surmely et al43 en el que publican menor área de Core necrótico en placas de pacientes inestables que en las de los estables. En dicho estudio miden las áreas de los componentes tisulares justo en la zona de mayor estensosis.
La Histología virtual es una técnica reciente con un gran futuro en la caracterización de placas ateromatosas. No obstante, debería perfeccionarse en cuanto a la precisión para detectar cada componente tisular, la capacidad de discernir material trombótico, y debería aumentar mucho su resolución para poder medir el grosor de la cápsula fibrosa de los TCFA. Además precisa de más estudios para poder ratificar todos los hallazgos relacionados con la detección de placa vulnerable, como la cantidad de core necrótico, la presencia de TCFA, remodelado, etc.
Limitaciones.
Entre las limitaciones encontradas figuran: la falta de caracterización del material trombótico por parte del HV-IVUS, que lo identifica con color verde, como si de tejido fibroso se tratara44; el efecto de la sombra acústica del calcio, sombra que no debería codificarse en ningún color, pero por defecto es codificada en verde, afectando también a la proporción de cada uno de los tejidos dentro de la placa; la tendencia errónea a codificar un halo de color rojo alrededor de zonas codificadas en blanco45; la resolución del IVUS de 100 micras, por encima de las 65, límite bajo el que se considera que una cápsula es fina.
CONCLUSIONES.
En nuestro estudio, utilizando la técnica HV-IVUS en pacientes vivos, encontramos que los Fibro-ateromas de Cápsula Fina, los nódulos calcificados, el remodelado positivo, el volumen alto de core necrótico y el tabaquismo son predictores de la presencia de placa inestable.
La clasificación ascendente del fibroateroma de cápsula fina en cuatro tipos se relaciona directamente con el grado de vulnerabilidad de la placa.
Finalmente, cuanto mayor sea el arco de core necrótico del FibroAteroma de Cápsula Fina expuesto a la luz del vaso, más probabilidades habrá para que la placa se inestabilice, siendo su cuantificación mayor de 105° un potente predictor de fácil medida.
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