Ángel Sánchez-Recalde - Hospital Universitario La Paz, Madrid (España).

1. Introducción

El foramen oval permeable (FOP) es una lesión cardiaca congénita presente en el 25% de la población adulta¹. Se trata habitualmente de un hallazgo casual y sin consecuencias clínicas. Sin embargo, se ha relacionado con diferentes cuadros clínicos como accidentes cerebrovasculares embólicos, migraña, síndrome de platipnea-otodesoxia y el síndrome de descompresión de los buceadores. El creciente interés que se ha despertado sobre esta patología en los últimos años se debe principalmente a su dudoso significado clínico y su alta prevalencia. Además, las diferentes opciones terapéuticas del FOP continúan siendo objeto de controversia y varios estudios sobre este tema han reportado resultados, en contradictorios.

2. Síndromes clínicos y sus indicaciones para intervencionismo percutáneo

Infarto cerebral criptogénico:
Aproximadamente el 40% de los ictus isquémicos son criptogénicos, es decir, sin causa aparente. La asociación entre FOP e ictus criptogénico continúa siendo controvertida, debido a los estudios con resultados contradictorios^2,7-15. Los estudios que apoyan esta asociación postulan diferentes mecanismos implicados: 1) embolia paradójica, con el paso de trombos desde el sistema venoso periférico a cavidades cardiacas izquierdas a través del FOP; 2) formación de trombos en las aurículas como consecuencia de arritmias relacionadas con el FOP; 3) formación de trombos en el canal del foramen oval, y 4) estados de hipercoagulabilidad relacionados con el FOP. En el estudio PICCS (PFO and Cryptogenic Stroke Study), Homma et al¹³ encontraron que los defectos y cortocircuitos más grandes presentaban un mayor riesgo de infarto criptogénico. Otros factores de riesgo parecen ser el cortocircuito espontáneo en reposo, sin maniobras de Valsalva,^16,17, una separación entre el septum primum y el septum secundum > 5 mm^18,19 o la presencia de aneurisma septal interauricular (ASI)⁹. No está claro que en pacientes menores de 55 años haya un riesgo mayor de eventos isquémicos que en población mayor, debido a que los resultados de los estudios son contradictorios.

Migrañas:
Se ha señalado que la migraña es un factor independiente de eventos cerebrovasculares isquémicos, fundamentalmente en mujeres menores de 45 años que presentan migraña con aura^22,23. De hecho, la prevalencia de lesiones subclínicas cerebelosas de este tipo de pacientes es 15 veces mayor que en grupos control⁵⁴. Algunas hipótesis apuntan a que este tipo de migrañas se producen por el paso de pequeños émbolos venosos a través del FOP. Anzola et al³ encontraron una prevalencia de FOP del 48% en pacientes con migraña con aura, el 23% en pacientes con cefalea sin aura y el 20% en el grupo control. Igual que en el ictus criptogénico, la migraña con aura es más frecuente en pacientes con FOP con cortocircuito de mayor tamaño espontáneo en reposo.

Síndrome de platipnea-ortodesoxia
El síndrome de platipnea-ortodesoxia (SPO) se caracteriza por disnea e hipoxemia en bipedestación que mejoran en decúbito supino. El SPO puede ser causado por cortocircuito derecha-izquierda cardiaco o pulmonar. En el cortocircuito intracardiaco a través de un FOP, la hipoxemia postural parace ser consecuencia del redireccionamiento del flujo de la vena cava inferior hacia el septum interauricular por distorsión de las relaciones anatómicas. El diagnóstico de FOP con SPO debe realizarse con una prueba de mesa basculante, midiendo la saturación arterial en las diferentes posiciones, y ecocardiografía con contraste que demuestre el cortocircuito intracardiaco²⁶.
Síndrome de descompresión.
Se ha demostrado la relación del FOP con este síndrome en buceadores, más frecuente en aquellos con cortocircuito en reposo, ASI y mayor tamaño del FOP⁵.

3. Diagnóstico

Ecocardiografía transtorácica (ETT)
Debido a que el Doppler color sólo detecta un 5-10% de los cortocircuitos interauriculares²⁷, es necesario realizar un estudio con contraste en los pacientes remitidos al laboratorio de ecocardiografía por sospecha de FOP. La técnica más usada sigue siendo la inyección de microburbujas de suero salino agitado. Debe realizarse tanto en reposo como con maniobras que aumenten la presión en la aurícula derecha (Valsalva, tos)^28,29 en el plano apical de cuatro cámaras. La presencia de una sola microburbuja en la aurícula y el ventrículo izquierdos en los primeros tres latidos después de la opacificación de cavidades derechas se considera diagnóstico de FOP³⁰. La aparición de microburbujas después del tercer latido corresponden a cortocircuitos intrapulmonares.
El número de microburbujas que atraviesan el FOP puede permitir cuantificar el tamaño del cortocircuito, pero en la literatura no existe acuerdo sobre su clasificación en diferentes grados de severidad, ya que este método puede ser muy variable debido a la diferencia en el número de microburbujas inyectadas, la velocidad de inyección, la vía escogida o la calidad de las maniobras de Valsalva31. Se considera que a mayor número de burbujas o grado de opacificación, mayor es la probabilidad de embolismo paradójico³².
El ETT permite descartar un ASI, y en los casos en que se detecte el FOP mediante Doppler color, nos ayudará a determinar la dirección del cortocircuito y comprobar si hay una o más fenestraciones.
La principal limitación de la ETT es su relativamente escasa sensibilidad, comparada con la de la ETE ^33-35. Además, su definición en el estudio en detalle de la anatomía del septo interauricular es menor que con la ETE o la ecografía intracardiaca, lo que desaconseja su uso como técnica complementaria durante el cierre percutáneo del FOP.

Ecocardiografía transesofágica
La ETE con contraste y Doppler color debe considerarse en caso de que el estudio transtorácico sea negativo o dudoso, pero siga habiendo sospecha clínica de FOP. La ETE permite un estudio minucioso del septo interauricular, pues se visualiza la falta de coaptación del septum primum sobre la fosa oval. El tamaño del FOP medido mediante inflado de balón durante la intervención, se correlaciona estrechamente con la distancia septum primum-septum secundum medida por esta técnica.³² Además permite descartar otras posibles fuentes de embolia, localizar otros defectos y determinar si existen otras lesiones concomintantes.
Su principal limitación es el uso, en la mayoría de los casos, de sedación o anestesia durante su realización, por lo que es difícil realizar maniobras de Valsalva. En algunos casos, presionar el abdomen puede incrementar la presión en cavidades derechas, pero su sensibilidad diagnóstica es menor que con otras maniobras.
Ecocardiografía Doppler transcraneal. Su utilidad se ve en parte limitada porque solo indica la existencia de shunt derecha-izquierda y no aporta información anatómica del FOP ni distingue entre cortocircuitos intra o extracariacos.³⁶
Resonancia magnética (RM) cardiaca. Según varios estudios, la RM es inferior a la ETE en la detección de cortocircuito derecha-izquierda y en la identificación de ASI.³⁵

Ecocardiografía tridimensional (Eco3D). Su utilidad es escasa para el FOP debido a sus dimensiones más pequeñas y que se trata de un defecto dinámico³⁸.

4. Imagen durante el intervencionismo

Ecocardiografía transesofágica
Nos guía continuamente durante toda la intervención principalmente en el momento del despliegue del dispositivo, ya que nos asegura su correcta posición y la no interferencia con otras estructuras cardiacas. Nos permite también medir el tamaño de túnel y es útil para determinar el tamaño del dispositivo.
Ecografía intracardiaca. Permite caracterizar el túnel, el septo y el cortocircuito y es de gran utilidad para la colocación de los dispositivos de cierre percutáneo.

5. Tratamiento médico vs. Tratamiento percutáneo (técnica y dispositivos)

No existe ningún tratamiento recomendado para ictus criptogénico en prevención primaria en pacientes con FOP. Las opciones terapéuticas en prevención secundaria, incluyes tratamiento médico con antiagregantes o anticoagulantes y el cierre quirúrgico o percutáneo.
Aún no existe un consenso sobre el tratamiento médico óptimo ya que los datos aportados por estudios comparativos entre antiagregantes y anticoagulantes son aún escasos. En cualquier caso, entorno a un 5% de los pacientes que sufrieron un ictus criptogénico padecerán un nuevo evento isquémico durante el primer año a pesar de tratamiento médico óptimo (los pacientes del brazo de tratamiento médico presentarion una recurrencia de ictus o AIT de 6,8% en CLOSURE I y del 5,2% en el PC-trial.
El cierre percutáneo de FOP es una técnica de baja complejidad y con una muy baja tasa de complicaciones (<1%) entre las que se encuentran: taponamiento, hemorragia mayor, embolismo pulmonar, necesidad de cirugía o muerte. Generalmente se realiza a través de una vía venosa femoral guiado por fluoroscopia y ecografía transesofágica o ecocardiografía intracardiaca. Se han utilizado diversos dispositivos para el cierre de FOP (Figura 1).

Figura 1. Dispositivos de cierre de foramen oval: (A). Amplatzer PFO Occluder (AGA Medical, MN, USA). (B) NMT Septal Occluder (NMT Medical, MA, USA). (C) Helex Septal Occluder (WL Gore and Associates, AZ, USA). (D) Premere (St. Jude Inc., MN, USA). (E) Occlutech PFO Occluder (Occlutech, Jena, Germany). (F) Solysafe (Swissimplant Inc., Solothum, Switzerland) (G). SeptRx (Secant Medical, PA, USA) (H). PFx (Cierra, CA, USA).(From Steinberg DH. Eur Heart J Suppl 2010;12:E2-E9).

Se recomienda tratamiento antiagregante (doble o simple) durante 3-6 meses tras el procedimiento. En pacientes con hipercoagulabilidad puede combinarse con anticoagulación. Las guías de la AHA recomiendan profilaxis de endocarditis durante 6 meses después del cierre. La mayoría de los protocolos incuyen revisión con ecocardiograma al mes, a los 6 y a los 12 meses. La persistencia de shunt grande o moderado incrementa el riesgo de un nuevo evento isquémico (RR: 3.4-4.2)^46,55. El manejo de estos pacientes no está definido, aunque un segundo procedemiento percutáneo que consiga el cierre del foramen es efectivo y seguro.

6. Situación actual

Previamente a la publicación en 2012 del primero de los estudios aleatorizados publicados hasta hoy (Tabla 1), la evidencia de la eficacia del cierre percutáneo del FOP se basaba en un pequeño número de estudios comparativos no aleatorizados, casos clínicos y metanálisis de estos. El CLOSURE I se publicó en 2012 y fue el primer estudio aleatorizado que comparó tratamiento médico (ácido acetilsalicílico, warfarina o ambos) frente a cierre percutáneo en 909 pacientes con ictus criptogénico o AIT y FOP. No se observaron diferencias significativas en el compuesto de ictus/AIT a 2 años, muerte de cualquier causa a 30 días o mortalidad neurológica a 2 años (el 5,5% con el dispositivo frente al 6,8% con tratamiento médico; p = 0,37) ni en la tasa de ictus a los 2 años (el 2,9 y el 3,1%; p = 0,79). No obstante, este estudio recibió críticas por presentar una tasa de cierre efectivo baja (87%) y una tasa elevada de trombosis del dispositivo (1,1%) y fibrilación auricular (6%). En este sentido, puede que el dispositivo utilizado, el STARFlex (NMY Medical), explique los resultados, ya que su uso se ha asociado a mayor incidencia de trombosis y fibrilación auricular.
El PC-trial tenía un diseño similar al del CLOSURE I, e incluyó a 414 pacientes con FOP e ictus isquémico, AIT o embolia periférica. Se aleatorizó a los pacientes a cierre con AmplatzerTM PFO Ocludder (APO) (St. Jude Medical) o tratamiento médico. A los 4 años no había diferencias significativas en el combinado de muerte, ictus no fatal, AIT o embolia periférica (el 3,4% con el dispositivo frente al 5,3% con tratamiento médico; p = 0,63). En comparación con el estudio CLOSURE I, el uso del APO se asoció a una elevada tasa de cierre efectivo (95,9%) y menor incidencia de fibrilación auricular (2,9%) y trombosis del dispositivo (0%).
El estudio RESPECT tenía unos criterios de inclusión más estrictos, solo se aleatorizó a pacientes con ictus isquémico establecido. Se aleatorizó a 980 pacientes a cierre percutáneo con el dispositivo APO o tratamiento médico. El grupo de tratamiento médico incluyó cuatro regímenes de tratamiento: ácido acetilsalicílico 325 mg/día (46,5%), warfarina (25,2%), clopidogrel 75 mg/día (14%), ácido acetilsalicílico con dipiridamol 200 mg/12 h (8,1%) y ácido acetilsalicílico con clopidogrel (6,2). En el análisis por intención de tratar, no se objetivaron diferencias significativas tras observar 9 eventos en el grupo de cierre y 16 en el grupo de tratamiento (HR = 0,49; IC95%, 0,22-1,11; p = 0,08). No obstante, esta diferencia se hizo significativa al analizar la población por protocolo (6 eventos en el grupo de cierre frente a 14 eventos en el grupo de tratamiento médico; HR = 0,37; IC95%, 0,14-0,96; p = 0,03) y según el tratamiento recibido (5 contra 16 eventos; HR = 0,27; IC95%, 0,10-0,75; p = 0,007). Además, en el análisis de subgrupos se identificó mayor beneficio del cierre percutáneo para los pacientes con cortocircuito derecha-izquierda abundante (shunt > 20 burbujas) y aquellos con ASI. En concordancia con el PC-trial, la tasa de cierre efectivo con el APO fue del 93,5% y la de fibrilación auricular, del 3%.

Se han publicado varios metanálisis que incluyen estos estudios aleatorizados en los que el cierre percutáneo del FOP podría ser más efectivo que el tratamiento médico para la prevención de eventos tromboembólicos recurrentes. Uno de los factores que podría ser importante es el dispositivo de cierre utilizado, ya que, en un estudio que analizó los resultados del APO por separado (PC-trial y RESPECT), se objetivó mayor beneficio utilizando cierre con dispositivo. Este hallazgo podría explicarse por la mayor tasa de cierre efectivo y la menor incidencia de complicaciones como fibrilación auricular y trombosis.

El estudio REDUCE incluyó 664 pacientes en los cuales se compara el cierre de FOP con el dispositivo Helex o GORE (GORE Medical) frente a tratamiento médico. Los criterios de inclusión del estudio REDUCE son la presencia de FOP e ictus o AIT cardioembólico evaluado por un neurólogo. El objetivo primario (ictus recurrente a los dos años) en 6 pacientes del grupo de cierre percutáneo vs. 12 en el grupo de tratamiento médico, con un NNT para prevenir un nuevo ictus de 28 en 2 años.

El estudio CLOSE mostró resultados similares con una reducción del riesgo de ictus de 4,9% a los 5 años en pacientes con cierre percutáneo de FOP. Una observación interesante del CLOSE fue qye el riesgo de ictus recurrente fue mayor en el grupo de pacientes con FOP y ASI (2%) que en el de shunt grande (0,5%).

Mi opinión personal

El manejo de los pacientes con FOP e ictus criptogénico continúa actualmente siendo tema de controversia y el cierre percutáneo no está recomendado de forma sistemática por las guías de práctica clínica. No obstante, los diversos estudios clínicos aleatorizados publicados y los metanálisis de estos, confirman que el cierre percutáneo de FOP es una opción válida y segura para pacientes con FOP que han sufrido un evento isquémico.

En mi opinión, ya que no existe evidencia científica para recomendar el cierre sistemático de FOP en estos pacientes, la clave para establecer una indicación adecuada estaría basada en la valoración por un equipo multidisciplinar (neurólogos, cardiólogos especialistas en imagen, anestesistas y cardiólogos intervencionistas) que nos permita una confirmación del diagnóstico de ictus isquémico excluyendo otras causas potenciales y que defina la anatomía del FOP, así como la presencia o no de ASI, permitiendo de esta manera la elección del dispositivo más adecuado pudiendo llevar a cabo la intervención de una manera eficaz y segura.

Probablemente, dentro de la elección de los pacientes subsidiarios de intervencionismo, lo que sí está ampliamente demostrado es que la eficacia del cierre percutáneo en cuanto a la reducción de nuevos ictus isquémicos se obtiene principalmente en pacientes jóvenes (menores de 60 años) y con mayor riesgo de embolia paradójica: anatomías de alto riesgo (shunt derecha-izquierda severo, ASI, presencia de válvula de Eustaquio prominente…) y presencia de trombosis venosa. En estos pacientes, el cierre percutáneo de FOP está justificado y se obtendría un mayor beneficio clínico tras el procedimiento.

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