Ángel Sánchez-Recalde - Hospital Universitario La Paz, Madrid (España).
1. Introducción
El foramen oval permeable (FOP) es una lesión cardiaca congénita presente en el 25% de la población adulta1. Se trata habitualmente de un hallazgo casual y sin consecuencias clínicas. Sin embargo, se ha relacionado con diferentes cuadros clínicos como accidentes cerebrovasculares embólicos, migraña, síndrome de platipnea-otodesoxia y el síndrome de descompresión de los buceadores. El creciente interés que se ha despertado sobre esta patología en los últimos años se debe principalmente a su dudoso significado clínico y su alta prevalencia. Además, las diferentes opciones terapéuticas del FOP continúan siendo objeto de controversia y varios estudios sobre este tema han reportado resultados, en contradictorios.
2. Síndromes clínicos y sus indicaciones para intervencionismo percutáneo
Infarto cerebral criptogénico:
Aproximadamente el 40% de los ictus isquémicos son criptogénicos, es decir, sin causa aparente. La asociación entre FOP e ictus criptogénico continúa siendo controvertida, debido a los estudios con resultados contradictorios2,7-15. Los estudios que apoyan esta asociación postulan diferentes mecanismos implicados: 1) embolia paradójica, con el paso de trombos desde el sistema venoso periférico a cavidades cardiacas izquierdas a través del FOP; 2) formación de trombos en las aurículas como consecuencia de arritmias relacionadas con el FOP; 3) formación de trombos en el canal del foramen oval, y 4) estados de hipercoagulabilidad relacionados con el FOP. En el estudio PICCS (PFO and Cryptogenic Stroke Study), Homma et al13 encontraron que los defectos y cortocircuitos más grandes presentaban un mayor riesgo de infarto criptogénico. Otros factores de riesgo parecen ser el cortocircuito espontáneo en reposo, sin maniobras de Valsalva,16,17, una separación entre el septum primum y el septum secundum > 5 mm18,19 o la presencia de aneurisma septal interauricular (ASI)9. No está claro que en pacientes menores de 55 años haya un riesgo mayor de eventos isquémicos que en población mayor, debido a que los resultados de los estudios son contradictorios.
Migrañas:
Se ha señalado que la migraña es un factor independiente de eventos cerebrovasculares isquémicos, fundamentalmente en mujeres menores de 45 años que presentan migraña con aura22,23. De hecho, la prevalencia de lesiones subclínicas cerebelosas de este tipo de pacientes es 15 veces mayor que en grupos control54. Algunas hipótesis apuntan a que este tipo de migrañas se producen por el paso de pequeños émbolos venosos a través del FOP. Anzola et al3 encontraron una prevalencia de FOP del 48% en pacientes con migraña con aura, el 23% en pacientes con cefalea sin aura y el 20% en el grupo control. Igual que en el ictus criptogénico, la migraña con aura es más frecuente en pacientes con FOP con cortocircuito de mayor tamaño espontáneo en reposo.
Síndrome de platipnea-ortodesoxia
El síndrome de platipnea-ortodesoxia (SPO) se caracteriza por disnea e hipoxemia en bipedestación que mejoran en decúbito supino. El SPO puede ser causado por cortocircuito derecha-izquierda cardiaco o pulmonar. En el cortocircuito intracardiaco a través de un FOP, la hipoxemia postural parace ser consecuencia del redireccionamiento del flujo de la vena cava inferior hacia el septum interauricular por distorsión de las relaciones anatómicas. El diagnóstico de FOP con SPO debe realizarse con una prueba de mesa basculante, midiendo la saturación arterial en las diferentes posiciones, y ecocardiografía con contraste que demuestre el cortocircuito intracardiaco26.
Síndrome de descompresión.
Se ha demostrado la relación del FOP con este síndrome en buceadores, más frecuente en aquellos con cortocircuito en reposo, ASI y mayor tamaño del FOP5.
3. Diagnóstico
Ecocardiografía transtorácica (ETT)
Debido a que el Doppler color sólo detecta un 5-10% de los cortocircuitos interauriculares27, es necesario realizar un estudio con contraste en los pacientes remitidos al laboratorio de ecocardiografía por sospecha de FOP. La técnica más usada sigue siendo la inyección de microburbujas de suero salino agitado. Debe realizarse tanto en reposo como con maniobras que aumenten la presión en la aurícula derecha (Valsalva, tos)28,29 en el plano apical de cuatro cámaras. La presencia de una sola microburbuja en la aurícula y el ventrículo izquierdos en los primeros tres latidos después de la opacificación de cavidades derechas se considera diagnóstico de FOP30. La aparición de microburbujas después del tercer latido corresponden a cortocircuitos intrapulmonares.
El número de microburbujas que atraviesan el FOP puede permitir cuantificar el tamaño del cortocircuito, pero en la literatura no existe acuerdo sobre su clasificación en diferentes grados de severidad, ya que este método puede ser muy variable debido a la diferencia en el número de microburbujas inyectadas, la velocidad de inyección, la vía escogida o la calidad de las maniobras de Valsalva31. Se considera que a mayor número de burbujas o grado de opacificación, mayor es la probabilidad de embolismo paradójico32.
El ETT permite descartar un ASI, y en los casos en que se detecte el FOP mediante Doppler color, nos ayudará a determinar la dirección del cortocircuito y comprobar si hay una o más fenestraciones.
La principal limitación de la ETT es su relativamente escasa sensibilidad, comparada con la de la ETE 33-35. Además, su definición en el estudio en detalle de la anatomía del septo interauricular es menor que con la ETE o la ecografía intracardiaca, lo que desaconseja su uso como técnica complementaria durante el cierre percutáneo del FOP.
Ecocardiografía transesofágica
La ETE con contraste y Doppler color debe considerarse en caso de que el estudio transtorácico sea negativo o dudoso, pero siga habiendo sospecha clínica de FOP. La ETE permite un estudio minucioso del septo interauricular, pues se visualiza la falta de coaptación del septum primum sobre la fosa oval. El tamaño del FOP medido mediante inflado de balón durante la intervención, se correlaciona estrechamente con la distancia septum primum-septum secundum medida por esta técnica.32 Además permite descartar otras posibles fuentes de embolia, localizar otros defectos y determinar si existen otras lesiones concomintantes.
Su principal limitación es el uso, en la mayoría de los casos, de sedación o anestesia durante su realización, por lo que es difícil realizar maniobras de Valsalva. En algunos casos, presionar el abdomen puede incrementar la presión en cavidades derechas, pero su sensibilidad diagnóstica es menor que con otras maniobras.
Ecocardiografía Doppler transcraneal. Su utilidad se ve en parte limitada porque solo indica la existencia de shunt derecha-izquierda y no aporta información anatómica del FOP ni distingue entre cortocircuitos intra o extracariacos.36
Resonancia magnética (RM) cardiaca. Según varios estudios, la RM es inferior a la ETE en la detección de cortocircuito derecha-izquierda y en la identificación de ASI.35
Ecocardiografía tridimensional (Eco3D). Su utilidad es escasa para el FOP debido a sus dimensiones más pequeñas y que se trata de un defecto dinámico38.
4. Imagen durante el intervencionismo
Ecocardiografía transesofágica
Nos guía continuamente durante toda la intervención principalmente en el momento del despliegue del dispositivo, ya que nos asegura su correcta posición y la no interferencia con otras estructuras cardiacas. Nos permite también medir el tamaño de túnel y es útil para determinar el tamaño del dispositivo.
Ecografía intracardiaca. Permite caracterizar el túnel, el septo y el cortocircuito y es de gran utilidad para la colocación de los dispositivos de cierre percutáneo.
5. Tratamiento médico vs. Tratamiento percutáneo (técnica y dispositivos)
No existe ningún tratamiento recomendado para ictus criptogénico en prevención primaria en pacientes con FOP. Las opciones terapéuticas en prevención secundaria, incluyes tratamiento médico con antiagregantes o anticoagulantes y el cierre quirúrgico o percutáneo.
Aún no existe un consenso sobre el tratamiento médico óptimo ya que los datos aportados por estudios comparativos entre antiagregantes y anticoagulantes son aún escasos. En cualquier caso, entorno a un 5% de los pacientes que sufrieron un ictus criptogénico padecerán un nuevo evento isquémico durante el primer año a pesar de tratamiento médico óptimo (los pacientes del brazo de tratamiento médico presentarion una recurrencia de ictus o AIT de 6,8% en CLOSURE I y del 5,2% en el PC-trial.
El cierre percutáneo de FOP es una técnica de baja complejidad y con una muy baja tasa de complicaciones (<1%) entre las que se encuentran: taponamiento, hemorragia mayor, embolismo pulmonar, necesidad de cirugía o muerte. Generalmente se realiza a través de una vía venosa femoral guiado por fluoroscopia y ecografía transesofágica o ecocardiografía intracardiaca. Se han utilizado diversos dispositivos para el cierre de FOP (Figura 1).
Figura 1. Dispositivos de cierre de foramen oval: (A). Amplatzer PFO Occluder (AGA Medical, MN, USA). (B) NMT Septal Occluder (NMT Medical, MA, USA). (C) Helex Septal Occluder (WL Gore and Associates, AZ, USA). (D) Premere (St. Jude Inc., MN, USA). (E) Occlutech PFO Occluder (Occlutech, Jena, Germany). (F) Solysafe (Swissimplant Inc., Solothum, Switzerland) (G). SeptRx (Secant Medical, PA, USA) (H). PFx (Cierra, CA, USA).(From Steinberg DH. Eur Heart J Suppl 2010;12:E2-E9).
Se recomienda tratamiento antiagregante (doble o simple) durante 3-6 meses tras el procedimiento. En pacientes con hipercoagulabilidad puede combinarse con anticoagulación. Las guías de la AHA recomiendan profilaxis de endocarditis durante 6 meses después del cierre. La mayoría de los protocolos incuyen revisión con ecocardiograma al mes, a los 6 y a los 12 meses. La persistencia de shunt grande o moderado incrementa el riesgo de un nuevo evento isquémico (RR: 3.4-4.2)46,55. El manejo de estos pacientes no está definido, aunque un segundo procedemiento percutáneo que consiga el cierre del foramen es efectivo y seguro.
6. Situación actual
Previamente a la publicación en 2012 del primero de los estudios aleatorizados publicados hasta hoy (Tabla 1), la evidencia de la eficacia del cierre percutáneo del FOP se basaba en un pequeño número de estudios comparativos no aleatorizados, casos clínicos y metanálisis de estos. El CLOSURE I se publicó en 2012 y fue el primer estudio aleatorizado que comparó tratamiento médico (ácido acetilsalicílico, warfarina o ambos) frente a cierre percutáneo en 909 pacientes con ictus criptogénico o AIT y FOP. No se observaron diferencias significativas en el compuesto de ictus/AIT a 2 años, muerte de cualquier causa a 30 días o mortalidad neurológica a 2 años (el 5,5% con el dispositivo frente al 6,8% con tratamiento médico; p = 0,37) ni en la tasa de ictus a los 2 años (el 2,9 y el 3,1%; p = 0,79). No obstante, este estudio recibió críticas por presentar una tasa de cierre efectivo baja (87%) y una tasa elevada de trombosis del dispositivo (1,1%) y fibrilación auricular (6%). En este sentido, puede que el dispositivo utilizado, el STARFlex (NMY Medical), explique los resultados, ya que su uso se ha asociado a mayor incidencia de trombosis y fibrilación auricular.
El PC-trial tenía un diseño similar al del CLOSURE I, e incluyó a 414 pacientes con FOP e ictus isquémico, AIT o embolia periférica. Se aleatorizó a los pacientes a cierre con AmplatzerTM PFO Ocludder (APO) (St. Jude Medical) o tratamiento médico. A los 4 años no había diferencias significativas en el combinado de muerte, ictus no fatal, AIT o embolia periférica (el 3,4% con el dispositivo frente al 5,3% con tratamiento médico; p = 0,63). En comparación con el estudio CLOSURE I, el uso del APO se asoció a una elevada tasa de cierre efectivo (95,9%) y menor incidencia de fibrilación auricular (2,9%) y trombosis del dispositivo (0%).
El estudio RESPECT tenía unos criterios de inclusión más estrictos, solo se aleatorizó a pacientes con ictus isquémico establecido. Se aleatorizó a 980 pacientes a cierre percutáneo con el dispositivo APO o tratamiento médico. El grupo de tratamiento médico incluyó cuatro regímenes de tratamiento: ácido acetilsalicílico 325 mg/día (46,5%), warfarina (25,2%), clopidogrel 75 mg/día (14%), ácido acetilsalicílico con dipiridamol 200 mg/12 h (8,1%) y ácido acetilsalicílico con clopidogrel (6,2). En el análisis por intención de tratar, no se objetivaron diferencias significativas tras observar 9 eventos en el grupo de cierre y 16 en el grupo de tratamiento (HR = 0,49; IC95%, 0,22-1,11; p = 0,08). No obstante, esta diferencia se hizo significativa al analizar la población por protocolo (6 eventos en el grupo de cierre frente a 14 eventos en el grupo de tratamiento médico; HR = 0,37; IC95%, 0,14-0,96; p = 0,03) y según el tratamiento recibido (5 contra 16 eventos; HR = 0,27; IC95%, 0,10-0,75; p = 0,007). Además, en el análisis de subgrupos se identificó mayor beneficio del cierre percutáneo para los pacientes con cortocircuito derecha-izquierda abundante (shunt > 20 burbujas) y aquellos con ASI. En concordancia con el PC-trial, la tasa de cierre efectivo con el APO fue del 93,5% y la de fibrilación auricular, del 3%.
Se han publicado varios metanálisis que incluyen estos estudios aleatorizados en los que el cierre percutáneo del FOP podría ser más efectivo que el tratamiento médico para la prevención de eventos tromboembólicos recurrentes. Uno de los factores que podría ser importante es el dispositivo de cierre utilizado, ya que, en un estudio que analizó los resultados del APO por separado (PC-trial y RESPECT), se objetivó mayor beneficio utilizando cierre con dispositivo. Este hallazgo podría explicarse por la mayor tasa de cierre efectivo y la menor incidencia de complicaciones como fibrilación auricular y trombosis.
El estudio REDUCE incluyó 664 pacientes en los cuales se compara el cierre de FOP con el dispositivo Helex o GORE (GORE Medical) frente a tratamiento médico. Los criterios de inclusión del estudio REDUCE son la presencia de FOP e ictus o AIT cardioembólico evaluado por un neurólogo. El objetivo primario (ictus recurrente a los dos años) en 6 pacientes del grupo de cierre percutáneo vs. 12 en el grupo de tratamiento médico, con un NNT para prevenir un nuevo ictus de 28 en 2 años.
El estudio CLOSE mostró resultados similares con una reducción del riesgo de ictus de 4,9% a los 5 años en pacientes con cierre percutáneo de FOP. Una observación interesante del CLOSE fue qye el riesgo de ictus recurrente fue mayor en el grupo de pacientes con FOP y ASI (2%) que en el de shunt grande (0,5%).
Mi opinión personal
El manejo de los pacientes con FOP e ictus criptogénico continúa actualmente siendo tema de controversia y el cierre percutáneo no está recomendado de forma sistemática por las guías de práctica clínica. No obstante, los diversos estudios clínicos aleatorizados publicados y los metanálisis de estos, confirman que el cierre percutáneo de FOP es una opción válida y segura para pacientes con FOP que han sufrido un evento isquémico.
En mi opinión, ya que no existe evidencia científica para recomendar el cierre sistemático de FOP en estos pacientes, la clave para establecer una indicación adecuada estaría basada en la valoración por un equipo multidisciplinar (neurólogos, cardiólogos especialistas en imagen, anestesistas y cardiólogos intervencionistas) que nos permita una confirmación del diagnóstico de ictus isquémico excluyendo otras causas potenciales y que defina la anatomía del FOP, así como la presencia o no de ASI, permitiendo de esta manera la elección del dispositivo más adecuado pudiendo llevar a cabo la intervención de una manera eficaz y segura.
Probablemente, dentro de la elección de los pacientes subsidiarios de intervencionismo, lo que sí está ampliamente demostrado es que la eficacia del cierre percutáneo en cuanto a la reducción de nuevos ictus isquémicos se obtiene principalmente en pacientes jóvenes (menores de 60 años) y con mayor riesgo de embolia paradójica: anatomías de alto riesgo (shunt derecha-izquierda severo, ASI, presencia de válvula de Eustaquio prominente…) y presencia de trombosis venosa. En estos pacientes, el cierre percutáneo de FOP está justificado y se obtendría un mayor beneficio clínico tras el procedimiento.
Bibliografía
1. Hagen PT, Scholz DG, Edwards WD. Incidence and size of patent foramen ovale during the first 10 decades of life: an autopsy study of 965 normal hearts. Mayo Clin Proc. 1984;59:17-20.
2. Lechat P, Mas JL, Lascault G, et al. Prevalence of patent formamen ovales in patients with stroke. N Engl J Med. 1988;318:1148-52.
3. Anzola GP, Magoni M, Guindani M, et al. Potential source of cerebral embolism in migraine with aura: a transcraneal Doppler study. Neurology. 1999;52:1622-5.
4. Medina A, de Lezo JS, Caballero E, Ortega JR. Platypnea-orthodeoxia due to aortic elongation. Circulation. 2001;104:741.
5. Torti SR, Billinger M, Schwerzmann M, Vogel R, et al. Risk of decompression illness among 230 divers in relation to the presence and size of patent foramen ovale. Eur Heart J. 2004;25:1014-20.
6. Sacco RL, Ellenberg JH, Mohr JP, et al. Infarcts of undetermined cause: the NINCDS Stroke Data Bank. Ann Neurol. 1989;25:382-90.
7. Di Tullio M, Sacco RL, Gopal A, et al. Patent foramen ovale as a risk factor for cryptogenic stroke. Ann Intern Med. 1992;117:461-5.
8. Steiner MM, Di Tullio MR, Rundek T, et al. Patent foramen ovale size and embolic brain imaging findings among patients with ischemic stroke. Stroke. 1998;29:944-8.
9. Handke M, Harloff A, Olschewski M, et al. Patent foramen ovale and cryptogenic stroke in older patients. N Engl J Med. 2007;357:2262-8.
10. Hausmann D, Mugge A, Becht I, et al. Diagnosis of patent foramen ovale by transesophageal echocardiography and association with cerebral and peripheral embolic events. Am J Cardiol. 1992;70:668-72.
11. Jones EF, Calafiore P, Donnan GA, et al. Evidence that patent foramen ovale is not a risk factor for cerebral ischemia in the elderly. Am J Cardiol. 1994;74:596-9.
12. Mas JL, Arquizan C, Lamy C, et al. Recurrent cerebrovascular events associated with patent foramen ovale, atrial septal aneurysm, or both. N Engl J Med. 2001;345:1740-6.
13. Homma S, Sacco RL, Di Tullio MR, et al. Effect of medical treatment in stroke patients with patent foramen ovale: patent foramen ovale in Cryptogenic Stroke Study. Circulation. 2002;105:2625-31.
14. Meissner I, Khandheria BK, Heit JA, et al. Patent foramen ovale: innocent or guilty? Evidence from a prospective population-based study. J Am Coll Cardiol. 2006;47:440-5.
15. Di Tullio MR, Sacco RL, Sciacca RL, et al. Patent foramen ovale and the risk of ischemic stroke in a multiethnic population. J Am Coll Cardiol. 2007;49:797-802.
16. De Castro S, Cartoni D, Fiorelli M, et al. Morphological and functional characteristics of patent foramen ovale and their embolic implications. Stroke. 2000;31:2407-13.
17. Mesa D, Franco M, Suárez de Lezo J, et al. Prevalencia de foramen oval permeable en pacientes jóvenes con accidente isquémico cerebral de causa desconocida. Rev Esp Cardiol. 2003;56:662-8.
18. Belkin RN, Pollack BD, Ruggiero ML, et al. Comparison of transesophageal and transthoracic echocardiography with contrast and color flow Doppler in the detection of patent foramen ovale. Am Heart J. 1994;128:520-5.
19. Hausmann D, Mugge A, Daniel WG. Identification of patent foramen ovale permitting paradoxic embolism. J Am Coll Cardiol. 1995;26:1030-8.
20. Overell JR, Bone I, Lees KR. Interatrial septal abnormalities and stroke: a metaanalysis of case-control studies. Neurology. 2000;55:1172-9.
21. Handke M, Harloff A, Olschewski M, et. Patent foramen ovale and cryptogenic stroke in older patients. N Engl J Med. 2007;357:2262-8.
22. Chang CL, Donaghy M, Poulter N. Migraine and stroke in young women: case-control study. The World Health Organisation Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. BMJ. 1999;318:13-8.
23. Carolei A, Marini C, De Matteis G. History of migraine and risk of cerebral ischemia in young adults. The Italian National Research Council Study Group on Stroke in the Young. Lancet. 1996;347:1503-6.
24. Kruit MC, van Buchem MA, Hofman PA, et al. Migraine as a risk factor for subclinical brain lesions. JAMA. 2004;291:427-34.
25. Wilmshurst P, Nightingale S. Relationship between migraine and cardiac and pulmonary right to left shunts. Clin Sci (Lond). 2001;100:215-20.
26. Cheng TO. Transcatheter closure of patent foramen ovale: a definitive treatment for platypnea-orthodeoxia. Catheter Cardiovasc Interv. 2000;51:120.
27. Otto CM. Textbook of Clinical Echocardiography. Philadelphia: WB Saunders;2004.
28. Ha JW, Shin MS, Kang S, et al. Enhanced detection of right-to-left shunt through patent foramen ovale by transthoracic contrast echocardiography using harmonic imaging. Am J Cardiol. 2001;87:669-71.
29. Kronic G, Slany J, Moesslacher H. Contrast M-mode echocardiography in diagnosis of atrial septal defect in acyanotic patients. Circulation. 1979;59:372-8.
30. Homma S, Di Tullio MR, Sacco RL, et al. Characteristics of patent foramen ovale associated with cryptogenic stroke. A biplane transesophageal echocardiographic study. Stroke. 1994;25:582-6.
31. Hamman GF, Schatzer-Klotz D, Frohlig G, et al. Femoral injection of echo contrast medium may increase the sensitivity of testing for a patent foramen ovale. Neurology. 1998;50:1423-8.
32. Schuchlenz HW, Weihs W, Horner S, Quehenberger S. The association between the diameter of a patent foramen ovale and the risk of embolic cerebrovascular events. Am J Med. 2000;109:456-62.
33. Ha JW, Shin MS, Kang S, et al. Enhanced detection of right-to-left shunt through patent foramen ovale by transthoracic contrast echocardiography using harmonic imaging. Am J Cardiol. 2001;87:669-71.
34. Daniels C, Weytjens C, Cosyns B, et al. Second harmonic transthoracic echocardiography: the new reference screening method for the detection of patent foramen ovale. Eur J Echocardiogr. 2004;5:449-52.
35. Madala D, Zaroff JG, Hourigan L, Foster E. Harmonic imaging improves sensitivity at the expense of specificity in the detection of patent foramen ovale. Echocardiography. 2004;21:33-6.
36. Jauss M, Zanette E. Detection of right-to-left shunt with ultrasound contrast agent and transcranial Doppler sonography. Cerebrovasc Dis. 2000;10:490-6.
37. Nusser T, Hoher M, Merkle N, et al. Cardiac magnetic resonance imaging and transesophageal echocardiography in patients with transcatheter closure of patent foramen ovale. J Am Coll Cardiol. 2006;48:322-9.
38. Mehmood F, Vengala S, Nanda NC, et al. Usefulness of live three-dimensional transthoracic echocardiography in the characterization of atrial septal defects in adults.
39. Ruiz CE, Alboliras ET, Pophal SG. The puncture technique: a new method for transcatheter closure of patent foramen ovale. Catheter Cardiovasc Interv. 2001;53:369-72.
40. Ponnuthurai FA, van Gaal WJ, Burchell A, et al. Safety and feasibility of day case patent foramen ovale (PFO) closure facilitated by intracardiac echocardiography. Int J Cardiol. 2009;131(3):438-440.
41. Homma S, Sacco RL. Patent foramen ovale and stroke. Circulation. 2005;112:1063-72.
42. Sacco RL, Adams R, Albers G, et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: co-sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Circulation. 2006;113:e409-49.
43. Albers GW, Amarenco P, Easton JD, et al. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126:S483-512.
44. Martin F, Sanchez PL, Doherty E, et al. Percutaneous transcatheter closure of patent foramen ovale in patients with paradoxical embolism. Circulation. 2002;106:1121-6.
45. Meier B. Closure of patent foramen ovale: technique, pitfalls, complications, and follow-up. Heart. 2005;91:444-8.
46. Windecker S, Wahl A, Chatterjee T, et al. Percutaneous closure of patent foramen ovale in patients with paradoxical embolism: long-term risk of recurrent thromboembolic events. Circulation. 2000;101-893-8.
47. Khairy P, O´Donnell CP, Landzberg MJ. Transcatheter closure versus medical therapy of patent foramen ovale and presumed paradoxical thromboemboli: a systematic review. Ann Intern Med. 2003;139:753-60.
48. Braun M, Gliech V, Boscheri A, et al. Transcatheter closure of patent foramen ovale (PFO) in patients with paradoxical embolism. Periprocedural safety and mid-term follow-up results of three different device occluder systems. Eur Heart J. 2004;25:424-30.
49. Post MC, van Deyk K, Budts W. Percutaneous closure of a patent foramen ovale: single-centre experience using different types of devices and mid-term outcome. Acta Cardiol. 2005;60:515-9.
50. 50. Slavin L, Tobis JM, Rangarajan K, et al. Five-year experience with percutaneous closure of patent foramen ovale. Am J Cardiol. 2007;99:1316-20.
51. Krumsdorf U, Ostermayer S, Billinger K, et al. Incidence and clinical course of thrombus formation on atrial septal defect and patent foramen ovale closure devices in 1,000 consecutive patients. J Am Coll Cardiol. 2004;43:302-9.
52. Anzai H, Child J, Natterson B, et al. Incidence of thrombus formation on the CardioSEAL and the Amplatzer interatrial closure devices. Am J Cardiol. 2004;93-426-31.
53. Drighil A, El Mosalami H, Elbadaoui N, et al. Patent foramen ovale: a new disease. Int J Cardiol. 2007;122:1-9.
54. Wilson W, Taubert KA, Gewitz M, et al. Prevention of infective endocarditis: guidelines from the American Heart Association: a guideline from the American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee, Council on Cardiovascular Disease in the Young, and the Council on Clinical Cardiology, Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia, and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Group. Circulation. 2007;116:1736-54.
55. Shishehbor MH, Christofferson RD, Tuzcu EM, Kapadia SR. Long-term results after PFO closure. Heart. 2008;94:100.
56. Schwerzmann M, Windecker S, Wahl A, et al. Implantation of a second closure device in patients with residual shunt after percutaneous closure of patent foramen ovale. Catheter Cardiovasc Interv. 2004;63:490-5.
57. Furlan A. LBCT II, Abstract 21572. Presented at: American Heart Association Scientific Sessions 2010; Nov. 13-17; Chicago.
58. Kitsios GD, Dahabreh IJ, Abu Dabrh AM, Thaler DE, Kent DM. Patent foramen ovale closure and medical treatments for secondary stroke prevention: a systematic review of observational and randomized evidence. Stroke 2012;43:422-31.
59. Schwerzmann M, Nedeltchev K, Meier B. Patent foramen ovale closure: a new therapy for migraine. Catheter Cardiovasc Interv. 2007;69:277-84.
60. Dowson A, Mullen MJ, Peatfield R, et al. Migraine Intervention With STARflex Technology (MIST) Trial: A Prospective, Multicenter, Double-Blind, Sham-Controlled Trial to Evaluate the Effectiveness of Patent Foramen Ovale Closure With STARflex Septal Repair Implant to Resolve Refractory Migraine Headache. Circulation. 2008;117:1397-1404.
61. Delgado G, Inglessis I, Martin-Herrero F, et al. Management of platypnea-orthodeoxia syndrome by transcatheter closure of atrial communication: hemodynamic characteristics, clinical and echocardiographic outcome. J Invasive Cardiol. 2004;16:578-82.
62. Guerin P, Lambert V, Godart F, et al. Transcatheter closure of patent foramen ovale in patients with platypnea-orthodeoxia: results of a multicentric French registry. Cardiovasc Intervent Radiol. 2005;28:164-8.
63. Ortega Trujillo JR, Suárez de Lezo Herreros de Tejada J, García Quintana A, et al. Cierre percutáneo de foramen oval permeable en el síndrome platipnea-ortodesoxia. Rev Esp Cardiol. 2006;59:78-81.
Furlan AJ , Reisman M, Massaro J, Mauri L, Adams H, Albers GW, Felberg R, Herrmann H, Kar S, Landzberg M, Raizner A, Wechsler L; CLOSURE I Investigators. Closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale. N Engl J Med 2012;366:991–999.
64 Kent DM , Dahabreh IJ, Ruthazer R, Furlan AJ, Reisman M, Carroll JD, Saver JL, Smalling RW, Jüni P, Mattle HP, Meier B, Thaler DE. Device closure of patent foramen ovale after stroke: pooled analysis of completed randomized trials. J Am Coll Cardiol 2016;67:907–917.
65 Khan AR , Bin Abdulhak AA, Sheikh MA, Khan S, Erwin PJ, Tleyjeh I, Khuder S, Eltahawy EA. Device closure of patent foramen ovale versus medical therapy in cryptogenic stroke: a systematic review and meta-analysis. JACC Cardiovasc Interv 2013;6:1316–1323.
66 Stackhouse KA , Goel SS, Qureshi AM, Prieto L, Kapadia S, Tuzcu EM, Krasuski RA. Off-label closure during CLOSURE study. J Invasive Cardiol 2012;24:608–611.
67 Mas J-L , Derumeaux G, Guillon B, Massardier E, Hosseini H, Mechtouff L, Arquizan C, Béjot Y, Vuillier F, Detante O, Guidoux C, Canaple S, Vaduva C, Dequatre-Ponchelle N, Sibon I, Garnier P, Ferrier A, Timsit S, Robinet-Borgomano E, Sablot D, Lacour J-C, Zuber M, Favrole P, Pinel J-F, Apoil M, Reiner P, Lefebvre C, Guérin P, Piot C, Rossi R, Dubois-Randé JL, Eicher JC, Meneveau N, Lusson JR, Bertrand B, Schleich JM, Godart F, Thambo JB, Leborgne L, Michel P, Pierard L, Turc G, Barthelet M, Charles-Nelson A, Weimar C, Moulin T, Juliard JM, Chatellier G; CLOSE Investigators. Patent foramen ovale closure or anticoagulation vs. antiplatelets after stroke. N Engl J Med 2017;377:1011–1021.
68 Søndergaard L , Kasner SE, Rhodes JF, Andersen G, Iversen HK, Nielsen-Kudsk JE, Settergren M, Sjöstrand C, Roine RO, Hildick-Smith D, Spence JD, Thomassen L; Gore REDUCE Clinical Study Investigators. Patent foramen ovale closure or antiplatelet therapy for cryptogenic stroke. N Engl J Med 2017;377:1033–1042.
69 Saver JL , Carroll JD, Thaler DE, Smalling RW, MacDonald LA, Marks DS, Tirschwell DL; RESPECT Investigators. Long-term outcomes of patent foramen ovale closure or medical therapy after stroke. N Engl J Med 2017;377:1022–1032.
70. Cruz-González I, Solis J, Inglessis-Azuaje I, Palacios IF. Foramen oval permeable: situación actual. Rev Esp Cardiol. 2008;61:738-51.
71. Sacco RL, Ellenberg JH, Mohr JP, Tatemichi TK, Hier DB, Price TR, et al. Infarcts of undetermined cause: the NINCDS Stroke Data Bank. Ann Neurol. 1989;25:382-90.
72. Furlan AJ, Reisman M, Massaro J, Mauri L, Adams H, Albers GW, et al. Closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale. N Engl J Med. 2012;366:991-9.
73. Carroll JD, Saver JL, Thaler DE, Smalling RW, Berry S, MacDonald LA, et al. Closure of patent foramen ovale versus medical therapy after cryptogenic stroke. N Engl J Med. 2013;368:1092-100.
74. Meier B, Kalesan B, Mattle HP, Khattab AA, Hildick-Smith D, Dudek D, et al. Percutaneous closure of patent foramen ovale in cryptogenic embolism. N Engl J Med. 2013;368:1083-91.
75. Pineda AM, Nascimento FO, Yang SC, Kirtane AJ, Sommer RJ, Beohar N. A meta-analysis of transcatheter closure of patent foramen ovale versus medical therapy for prevention of recurrent thromboembolic events in patients with cryptogenic cerebrovascular events. Catheter Cardiovasc Interv. 2013;82:968-75.
76. Ntaios G, Papavasileiou V, Makaritsis K, Michel P. PFO closure vs. medical therapy in cryptogenic stroke or transient ischemic attack: A systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol. 2013;169:101-5.
77. Rengifo-Moreno P, Palacios IF, Junpaparp P, Witzke CF, Morris DL, Romero-Corral A. Patent foramen ovale transcatheter closure vs. medical therapy on recurrent vascular events: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Eur Heart J. 2013;34:3342-52.
78. Wolfrum M, Froehlich GM, Knapp G, Casaubon LK, Dinicolantonio JJ, Lansky AJ, et al. Stroke prevention by percutaneous closure of patent foramen ovale: a systematic review and meta-analysis. Heart. 2014;100:389-95.
79. DeSimone CV, Friedman PA, Noheria A, Patel NA, DeSimone DC, Bdeir S, et al. Stroke or transient ischemic attack in patients with transvenous pacemaker or defibrillator and echocardiographically detected patent foramen ovale. Circulation. 2013;128:1433-41.
79. Mohr JP, Thompson JL, Lazar RM, Levin B, Sacco RL, Furie KL, et al. A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischemic stroke. N Engl J Med. 2001;345:1444-51.
80. Leong MC, Uebing A, Gatzoulis MA. Percutaneous patent foramen ovale occlusion: current evidence and evolving clinical practice. Int J Cardiol. 2013;169:238-43.
81. Dowson A, Mullen MJ, Peatfield R, Muir K, Khan AA, Wells C, et al. Migraine Intervention With STARFlex Technology (MIST) trial: a prospective, multicenter, double-blind, sham-controlled trial to evaluate the effectiveness of patent foramen ovale closure with STARFlex septal repair implant to resolve refractory migraine
82. Cartoni D, De Castro S, Valente G, Costanzo C, Pelliccia A, Beni S, et al. Identification of professional scuba divers with patent foramen ovale at risk for decompression illness. Am J Cardiol. 2004;94:270-3.
83. Billinger M, Zbinden R, Mordasini R, Windecker S, Schwerzmann M, Meier B, et al. Patent foramen ovale closure in recreational divers: effect on decompression illness and ischaemic brain lesions during long-term follow-up. Heart. 2011;97:1932